2022年1月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自日本东京大学和大阪大学的研究人员确定了免疫系统长期记忆的一个基本部分，为寻求设计更好的疾病疫苗提供了一个有用的新细节。这项研究揭示了酶TBK1在决定免疫系统记忆B细胞的命运方面的新作用。相关研究结果发表在2022年2月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“B cell–intrinsic TBK1 is essential for germinal center formation during infection and vaccination in mice”。
免疫系统由许多细胞类型组成，但是与这项研究相关的两种类型是CD4+滤泡辅助T细胞和B细胞。身体识别出感染后，滤泡辅助T细胞释放化学信号，使未成熟的B细胞学习并记住要攻击的病原体。这个T-B细胞信号传递和B细胞训练的过程发生在免疫系统器官（包括脾脏、淋巴结和扁桃体）中的一个叫做生发中心的临时细胞结构内。生发中心内发育的记忆B细胞在病原体第一次感染身体时就记住了它，然后如果它再次进入身体，成熟的、训练有素的记忆B细胞就会在病原体增殖之前诱导抗体产生来攻击它，从而使身体不会第二次感到不适。
论文第一作者、东京大学医学科学研究所项目助理教授Michelle S. J. Lee说，“疫苗接种的一个目标是产生高质量的记忆B细胞，以产生持久的抗体。在设计实现长效免疫的疫苗时，有许多因素需要考虑，因此我们不应仅仅关注生发中心。但如果你没有功能性的生发中心，那么你将非常容易受到再次感染。”
然而，你被蚊子叮咬并被疟原虫重新感染的次数是没有限制的。不知何故，疟原虫逃脱了记忆B细胞。尽管儿童比成人更有可能死于疟疾，但有些人尽管以前有过任何次数的疟疾感染，也会变得病情严重。
对论文共同通讯作者、东京大学医学科学研究所免疫学主任Cevayir Coban教授而言，疟原虫的这种预防和逃避有效B细胞的能力使它成为一种有趣的病原体。Coban说，“我们想了解自然免疫反应的基本原理。无论我们做什么，都应该以最终使疟疾患者受益为目标。COVID-19大流行使全球关注传染病并对疫苗设计产生兴趣，因此我们有机会重新关注像疟疾这样被忽视的疾病。”
多年来，科学界已经确定了分子TBK1的广泛作用，这种酶可以通过一种磷酸化过程改变基因或其他蛋白的活性。TBK1在抗病毒免疫中具有众所周知的作用。然而，在此之前没有研究团队将TBK1与B细胞命运和生发中心联系起来。
这些作者对小鼠进行了基因改造，使得它们的TBK1基因只在特定类型的细胞中没有功能，主要是B细胞或CD4+T细胞。这种细胞类型特异性的TBK1基因敲除使得他们更清楚地了解一个有许多作用的基因在身体的不同细胞中的作用。Coban、Lee和他们的同事们用疟原虫感染了这些经过基因改造的小鼠和健康成年小鼠，观察它们的健康状况，然后检查它们的脾脏和淋巴结样本。
显微镜图像显示生发中心只在B细胞具有功能性TBK1的小鼠中形成。B细胞中没有TBK1的小鼠更容易死亡，并且比正常的同龄小鼠更早死于疟原虫感染。进一步的实验显示，少数在B细胞中没有TBK1的小鼠在疟疾中存活下来，能够使用其他类型的免疫反应，但它们能够被疟原虫重新感染。然而，仅从CD4+滤泡辅助T细胞中剔除TBK1对生发中心或小鼠在疟原虫感染中的表现没有影响。
进一步的分析证实，与正常的未成熟B细胞相比，没有TBK的未成熟B细胞中的许多蛋白发生异常的磷酸化。对于不同的基因，异常的磷酸化可以导致活性的异常增加或减少。这些作者猜测在B细胞中，TBK1的活性作为某些基因的关闭开关，基本上关闭了让B细胞停留在不成熟状态的基因。
Lee说，“这是第一次显示TBK1在B细胞中对形成生发中心和产生高质量的成熟抗体至关重要。”
这些作者希望，随着对免疫系统剩余奥秘的更多基础知识的了解，未来的疫苗经设计后可以产生更持久的免疫，可能不需要多次接种疫苗。然而，疫苗设计总是会因为每种病原体及其变异版本的独特特性而变得复杂，尤其是像SARS-CoV-2这样快速演变的病原体。
Coban说，“目前，我们至少可以说，为产生持久的保护性免疫而定制的有效疫苗不应该降低B细胞中的TBK1活性。”（生物谷 Bioon.com）
