近日，中科院广州生物医药与健康研究院王金勇课题组在
Cell Proliferation在线发表了题为Hoxb5 reprogrammes murine multipotent blood progenitors into haematopoietic stem cell-like cells 的研究论文，该研究首次揭示了Hoxb5可以体内高效诱导多能造血祖细胞（MPP）重编程为具有造血干细胞样（HSC-like）的新型细胞，证明这种HSC-like的细胞可以实现在动物上三次系列移植，体内重建多谱系长期造血能力。这为开发替代传统骨髓移植细胞来源提供了新的思路。 多能造血祖细胞（Multipotent blood progenitors, MPP）由造血干细胞（Haematopoietic stem cells, HSC）分化而来，能够迅速分化产生所有成体血液谱系细胞，是维持造血稳态和应激造血的关键祖细胞。和HSC不同的是，MPP失去自我更新的能力，但增殖分化能力强大，数量也多。HSC数量稀少的问题一直是临床治疗疾病的一大障碍，因此逆分化诱导MPP快速产生新的HSC是一个快速捷径，一直是血液再生领域的研究热点之一。王金勇课题组长期研究造血谱系命运重编程和再生，前期研究发现Hoxb5可以将ProB细胞在体转分化为T细胞谱系（Zhang Mengyun, et al. Nature Immunology, 2018）， Runx1和Hoxa9可以诱导多能干细胞高效分化为T细胞免疫谱系（Guo Rongqun, et al. Cell Research, 2020）, Lhx2, Hoxa9和Runx1三因子组合可以诱导多能干细胞高效分化为B细胞免疫谱系（Zhang Qi et al. Cellular & Molecular Immunology, 2021）。本研究在上述工作基础上，发现在MPP细胞背景中基因工程表达外源Hoxb5转录因子，可以在动物体内诱导产生HSC-like细胞，并且分化产生整个成体造血和免疫系统。 课题组基于条件性表达Hoxb5蛋白的基因编辑小鼠模型Mx1cre/RosaLSL-Hoxb5-EGFP/+（C57BL/6背景，CD45.2株）和野生型的移植受体小鼠（C57BL/6背景，CD45.1株）完成了此项研究。首先将野生表型的MPP移植到CD45.1株的野生型小鼠中，通过多聚胞苷酸启动MPP中的Hoxb5表达，驱动细胞命运在体重编程，产生一类表型为CD11b和CD48表面标记阳性的HSC-like细胞（CD11b+CD48+SK），但天然HSC没有这种表型。CD11b+CD48+SK拥有了HSC的特性：能够和HSC一样进行自我更新；能够分化为全谱系的成体血液细胞；能够进行系列移植，在体内实现长期造血。在单细胞转录组特性上，使用UMAP对四个细胞群（天然成体HSC，天然成体MPP，胎肝HSC，CD11b+CD48+SK）进行无偏聚类分析，发现CD11b+CD48+SK保持了多能造血祖细胞的身份印记，还拥有了胎肝时期的造血干细胞部分特征，和胎肝时期的造血干细胞类似，处于旺盛的细胞增殖分裂状态。此外，该研究没有发现Hoxb5导致成瘤的证据。
Hoxb5将MPP重编程为HSC-like 细胞
