类器官技术目前被认为是现有非临床试验方法的替代品，它可能成为从非临床试验到临床试验的桥梁，弥补目前非临床动物模型产生的局限性。因此，类器官技术正被应用于各种研究领域，随着类器官技术的发展，它已与生物工程结合，开发了从制造到药物评价平台的应用，这增大了研究人员对类器官商业化的需求。尤其是在去年1月10日，《Science》期刊刊登“FDA不再要求在药物临床试验前进行动物试验”一文，更是引发类器官行业发展情绪持续高涨。
目前，类器官行业的上游公司如：赛默飞，Sigma-Aldrich，STEMCELL Technologies，主要集中在为3D细胞培养提供试剂和实验材料，包括提供细胞支架材料、胞外基质、细胞生长因子、培养基和生物反应器等。根据Meticulous Research Analysis的资料显示：2017年3D组织培养在全球细胞分析检测的市场价值8.181亿美元，2022年达到12.426亿美元。其中，美国在全球3D细胞市场贡献了约34.8%的主要份额，位居全球首位。预计中国将以11.8%的年复合增长率增长，成为年复合增长率最高的国家，具备市场发展潜力。
类器官行业的中下游公司营收点主要在于给各大新药测试公司提供药物体外试验方案和疾病模型，即临床试验外包服务。荷兰生物技术公司 Mimetas研发了一种芯片肾，并与几家制药公司达成了应用合作协议将其用于药物筛选。此外，美国食品和药物管理局最近采用了一种“器官芯片（Organs-on-Chips）”系统来筛选药物、食品添加剂、化学品、化妆品和其他化合物的器官特异性或多器官毒性。该平台对于解决多能干细胞衍生类器官不成熟问题的有一定的可效性，并可应用于肺、肠、脑、心、肝、皮肤和肌肉等多种器官。随着研究的深入，不少研究人员也对不同的类器官应用作出了评价和展望。
近日，中国科学院大连化学物理研究所秦建华研究员团队总结了生物医学研究中人类芯片上的类器官的进展，发表在Life Medicine杂志。
在这篇综述中，研究人员强调了器官芯片的关键特征，以及这种整合技术如何被用于在受控的细胞微环境下构建更高保真度的类器官。然后介绍了芯片上类器官的最新进展及其在生物医学研究中的应用。最后还讨论了器官芯片这一新兴领域的机遇和挑战，这些芯片将加速其在疾病研究、药物测试和再生医学方面的应用。
器官芯片通过整合类器官和芯片技术的优势，模拟近生理的组织微环境，从而指导干细胞的行为和类器官形态发生。器官芯片技术为以生理相关的方式工程类器官提供了一条新的途径。
器官芯片的集成策略
1.完美的3D培养
类器官芯片可以通过设计明确的培养室和精确控制连续流动，实现类器官的三维培养。最近的研究表明，流体流动在类器官的发展中有重要作用。例如，连续的培养基流动促进了极化的肠样器官的形成，其绒毛样结构包含多种上皮亚型。这些研究突出了芯片上的类器官技术在创建灌注3D培养系统方面的巨大潜力，这有助于类器官的可控生产和发展。
2.受控的组织微环境
类器官的形态发生受到外部微环境线索的严格控制，包括生化因素（细胞因子、形态梯度）和物理因素（机械力、电信号）。因此，对于高级3D组织和器官，必须通过对生理微环境线索的精确时空控制来改善类器官的生成。
1）微流控芯片可以产生相反和/或正交的形态发生子梯度，用于胚胎干细胞培养，并在连续流体流动下分化为神经管类似物。
2）类器官芯片也可以通过光刻技术以及化学和物理模式，提供具有特定的衬底拓扑结构或内部结构的支架。该拓扑结构可以提供特定的微环境来指导类器官的形成，其明确的结构类似于目标组织，并减少了可变性。
3）类器官芯片能够合成血管网络，对于解决当前类器官系统中营养扩散限制和较不成熟的问题非常重要。
4）器官芯片技术已显示出以灵活的设计建立不同组织的功能连接的前景。例如，Trapecar等人建立了一个与肠道、肝脏和脑组织集成的多器官芯片，以研究神经退行性疾病背景下的系统相互作用。
5）为了充分发挥类器官的作用，还需要对类器官模型中的多参数信号和多维信息进行分析，这是目前的类器官系统所缺乏的。该功能读出系统将有助于自动控制类器官培养，更好地理解微环境参数对类器官发育的影响。
类器官芯片目前研究进展
近年来，芯片上的类器官取得了重要进展，并生产出了多种工程类器官，这些类器官芯片模型促进了在可控干细胞微环境中具有更为复杂的结构和功能的类器官的发展和成熟。此外，它们最初已用于器官开发、药物测试和疾病建模，在生命医学领域显示出重要的前景。
1. 脑器官芯片
脑类器官是类器官领域的主要研究进展之一，在研究人类大脑发育和神经发育障碍方面具有巨大的潜力。然而，目前的脑类器官模型在形态、结构和成熟度上表现出高度的变异性，极大地限制了生物学研究和下游应用。芯片系统已经开发出来，用于设计具有明确特性的大脑类器官。利用微流控系统实现内皮细胞或神经胶质细胞的共培养，可支持脑类器官的血管化，并改善其功能。此外，一套很有前途的功能生物材料，包括化学定义的水凝胶，可以用于取代定义不明确的基质凝胶，进一步完善大脑类器官发育的生态位。因此，微流控平台可能对促进引导组织的脑类器官进一步功能成熟至关重要，从而推进其在大脑发育、疾病建模和翻译研究中的应用。
2. 肠器官芯片
来自ASC自组织的肠道类器官作为类器官领域的开创性研究，为肠道生理学、疾病和药理学的研究提供了一个稳健的模型。通过原代肠上皮细胞与内皮细胞在液体流动和循环变形下的共培养，已开发一种肠道类器官芯片，它能够通过对空心侧腔室进行循环抽吸，产生蠕动样运动，这对维持肠道功能至关重要。此外，肠道芯片在生物学上对外源性刺激有反应，这表明它在个人治疗中具有巨大的潜力。未来通过引入包括免疫细胞或共生微生物群在内的其他成分，将进一步改进肠道类器官芯片系统。这些因素之间的相互作用有助于肠道发育和稳态，对宿主病原体的研究和药物开发具有重要价值。
3. 肝器官芯片
在芯片上工程肝脏类器官为在受控的细胞微环境中生成具有良好功能的三维肝组织提供了一个很有前途的平台。研究人员开发了一种基于柔性微柱设计的可灌注器官芯片，可以在受控的3D微环境中生成hiPSCs衍生的肝类器官。研究人员发现液体流动可以促进来自hiPSCs的内胚层和肝系的分化。此外，生成的肝类器官显示出改善的肝脏特异性功能，包括白蛋白的产生和在血流下的代谢能力。未来，肝脏类器官芯片系统可能为宿主免疫性炎症、病毒感染等疾病的研究以及个体化医学提供一个很有前途的平台。
4. 多器官芯片
最近，已开发了一种多器官芯片设备，可以使hipsc来源的肝脏和心脏类器官同时共培养。该系统用于抗抑郁药物的安全性评估，这反映了氯丙咪嗪引起的肝代谢依赖性心脏毒性。此外，多器官系统可以模拟生理相关微环境中不同器官的功能耦合，有助于在器官水平上深入了解系统性疾病的发病机制，推进药物开发。通过设计分隔室和互联微流控网络，研究人员建立了一种基于hiPSCs的肝-胰岛类器官芯片系统，有利于这两种类器官的长期共培养和组织特异性的保存。
目前，类器官芯片是一个新兴领域，仍有很大的进步空间。在未来，类器官芯片可以与其他尖端技术（如基因组编辑、人工智能等）有效集成，以进一步提高类器官反映人类生理过程的准确性。因此，它也需要跨学科研究人员的合作努力，并努力达到类器官在人类生物医学研究中的充分用途。
