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常用名

他喹莫德

英文名

Tasquinimod

CAS号

254964-60-8

分子量

406.355

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

501.5±50.0 °C at 760 mmHg

分子式

C20H17F3N2O4

熔点

无资料

闪点

257.1±30.1 °C

体外研究

Tasquinimod抑制缺氧诱导的组蛋白乙酰化降低而不降低HDAC表达或直接抑制HDAC活性。 Tasquinimod在HDAC4的调节性锌结构域内以10-30 nM的Kd进行变构结合，这导致抑制N-CoR / HDAC3的共定位，从而抑制组蛋白和HDAC4客户转录因子（例如HIF-1α）的脱乙酰化。 。当骨髓来源的抑制细胞分化时，TAM分泌血管生成因子如VEGF，FGF，TNF-α和TGF-β。 Tasquinimod可抑制肿瘤血管生成，因为抑制S100A9 / TLR4依赖性MDSCs肿瘤浸润和/或抑制HDAC4 / N-CoR / HDAC3依赖的HIF-1α脱乙酰化，MDSCs抑制其分化为TAMs [1]。 Tasquinimod是一种口服活性喹啉-3-甲酰胺，与HDAC4和S100A9在癌症和浸润宿主细胞中的高亲和力结合，在受损的肿瘤微环境中抑制血管生成反应所需的适应性生存途径[2]。在10μMTasquinimod，TSP1 mRNA表达在6小时时升高并在72小时后达到峰值。此外，暴露72小时后，TSP1 mRNA水平在1μMTasquinimod的剂量下已经升高，表明Tasquinimod诱导的TSP1 mRNA表达的变化在剂量范围内发生。在较高剂量水平（即50-100μM）下，mRNA水平在72小时下降，表明在这些浓度下额外的药物作用。 Tasquinimod对LNCaP细胞中TSP1 mRNA的上调表现为TSP1蛋白的表达增加，如通过培养24小时和72小时的细胞制备的细胞裂解物的蛋白质印迹分析所示。随着细胞内TSP1蛋白水平的增加，检测到的细胞培养基中细胞外TSP1的积累也是统计学上显着的（p <0.05）。 TSP1的细胞外分泌是时间依赖性的，并且在10μM暴露于Tasquinimod 24小时后可以清楚地检测到。此外，TSP1 mRNA水平由Tasquinimod在激素不敏感细胞系LNCaP19中以10μM诱导，但在DU145细胞中不诱导[3]。

体内研究

当通过管饲法或饮用水给予成年雄性小鼠（即C57B1 / 6J或无胸腺裸鼠）0.1-30mg / kg（即0.2-74μmoles/ kg）时，Tasquinimod的生物利用度和口服吸收是极好的。 Tasquinimod的效力表示为抑制癌症生长50％的Tasquinimod每日口服剂量范围为0.1-1.0 mg / kg / d（即0.24-2.40μmoles/ kg /天），相对于一系列（n> 5）免疫缺陷小鼠中的人前列腺癌异种移植物。通过饮用水以5mg / kg /天的慢性剂量服用的Tasquinimod在免疫活性同系小鼠中产生> 80％的TRAMP-C2小鼠前列腺癌生长抑制（p <0.05）[2]。携带皮下LNCaP肿瘤的裸鼠用Tasquinimod治疗3周。在接种后第7天开始以1mg / kg /天和10mg / kg /天暴露于Tasquinimod。与接种后28天的未处理对照组相比，1 mg / kg /天和10 mg / kg /天的肿瘤重量均有统计学显着的剂量依赖性降低（p <0.001），说明Tasquinimod的抗肿瘤作用[3]。