尽管免疫疗法已经彻底改变了许多血癌的治疗，但是这个领域在开发类似的实体瘤治疗方法时遇到了挑战。儿童脑瘤是儿童癌症死亡的主要原因。当开发针对到儿童脑瘤的免疫疗法时，所面临的挑战包括在肿瘤表面确定良好的靶标，以及如何让这种方法在大脑发挥作用时不引起不必要副作用。
如今，在一项新的概念验证研究中，来自美国费城儿童医院的研究人员确定了一种存在于多种儿童脑瘤表面上的蛋白，并找到了一种在临床前模型中利用免疫疗法安全和有效地靶向这种蛋白的方法。相关研究结果近期发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上，论文标题为“Development of GPC2-directed chimeric antigen receptors using mRNA for pediatric brain tumors”。
这些作者首先调查了蛋白glypican 2 (GPC2)是否在脑瘤细胞表面上表达，因为费城儿童医院和其他研究机构先前的研究已表明这种蛋白在神经母细胞瘤（neuroblastoma）、其他儿童脑瘤和成年人脑瘤表面上过度表达。GPC2具有称为一种良好的免疫疗法靶标的许多关键特质，费城儿童医院和其他研究机构利用靶向GPC2的免疫疗法治疗神经母细胞瘤的临床前研究工作已导致一项临床试验，将于2023年初开始招募。
这些作者利用RNA测序发现GPC2在几种类型的脑瘤中都有表达，并且在胚胎瘤和成神经管细胞瘤（medulloblastoma）中高度表达。他们发现，在诊断时和复发时的肿瘤组织中，GPC2的表达没有明显差异，这表明靶向GPC2的免疫疗法无论在诊断时还是在复发时都可能发挥作用。
这些作者所面临的下一个挑战是确定一种在大脑中靶向GPC2的方法。针对血癌的免疫疗法依赖于嵌合抗原受体（CAR），该受体通过病毒载体添加到患者的T细胞中并靶向癌细胞表面上的一种蛋白，从而将T细胞变成抗癌细胞，即靶向GPC2的CAR-T细胞。然而，这种方法让这种免疫疗法持续“开启”---在血液中它是一种合适的方法，但在大脑中就不太理想了，因为CAR诱发的肿胀和其他毒性可能导致死亡。
为了更好地控制靶向GPC2的CAR在大脑中的水平，这些作者使用了一种mRNA递送系统，类似于COVID-19 mRNA疫苗所用的方法。他们纯化了一种表达靶向GPC2的CAR的mRNA转录本（下称mRNA CAR）。他们使用他们收集的T细胞，然后使用一种称为电穿孔的技术，瞬时打开T细胞的细胞膜并将这种mRNA转录本导入到它们中。他们接着在体外和体内的脑癌模型中测试了这种经过基因改造的T细胞。
这些作者发现他们的mRNA CAR在体外和体内的临床前模型中都能有效地攻击成神经管细胞瘤和高级别胶质瘤。他们的mRNA CAR的表达时间较短---大约5-7天---在临床环境中，这将允许策略性控制剂量。
论文通讯作者、费城儿童医院肿瘤科主治医师Jessica B. Foster说，“这项新研究确立了靶向GPC2的CAR-T细胞在恶性儿童脑瘤亚群中的概念有效性并为进一步开发靶向GPC2的免疫疗法治疗患有致命性中枢神经系统肿瘤儿童提供了框架。我们期待着在2023年的临床试验中观察靶向GPC2的CAR治疗神经母细胞瘤的进展，并希望在这项新研究的基础上，对脑瘤进行类似的临床研究。”（生物谷 Bioon.com）
